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Cell丨田烨组报道Wnt介导神经细胞到肠道的线粒体稳态调控——蔡

发布时间:2019-06-04 02:19 来源:未知 编辑:admin

  肠道也被称之为“第二大脑”——神经细胞与肠道之间可以相互作用,共同影响我们的代谢、情绪甚至认知。越来越多的研究表明,多种神经退行性疾病,譬如老年痴呆症、帕金森症,都与代谢疾病和肠道炎症等密切相关 【1,2】。但是,神经系统与肠道之间是如何相互作用的,尤其是不同组织之间细胞器内的蛋白质稳态平衡是如何协调、并系统性调控机体整体的代谢水平和衰老进程的,其中的分子机制还未被完全理解。

  线粒体不仅是细胞能量供给的中心,也是调控衰老进程以及影响神经退行性疾病的重要细胞器之一。线粒体功能损伤,将启动细胞内的线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,UPRmt),使线粒体分子伴侣、蛋白酶、代谢相关基因等表达水平上调,重建线】。在多细胞的机体内,不同组织之间(神经细胞-肠道细胞)也会感知并协调各自的线粒体未折叠蛋白反应,最终系统性调节机体整体的代谢水平并影响衰老进程【5,6】。这种跨细胞、跨组织传递线粒体应激反应的信号,被定义为“Mitokine”(2011年Andrew Dillin实验室首次在Cell上报道了抑制线虫神经系统的呼吸链功能可以延长线虫的寿命,并且可以引起线虫肠子里的UPRmt。该论文推测线虫的神经元发生UPRmt后,会释放出一种未知的信号,他们命名为“mitokine” 【6】)。但Mitokine信号到底是什么?它是如何传递并且被远端组织接收的?至今我们了解得还很少。

  Wnt是一种分泌型成形素,在发育中起重要的作用,Wnt信号通路决定细胞命运,并参与调节组织稳态平衡和癌症发生。Wnt信号通路也是一条十分保守的信号转导通路,从线虫、果蝇到哺乳动物中其核心成员具有高度同源性【7】。

  在最新的这项研究中,研究人员利用秀丽线虫作为模型,建立了研究神经细胞与肠道之间的线粒体信号调控体系——在线虫的神经细胞中表达亨廷顿致病蛋白PolyQ40(由疾病相关基因CAG三核苷酸重复序列异常扩展形成, 导致多聚谷氨酰胺的异常延长而引起蛋白质的错误折叠。正常的亨廷顿蛋白一般有20-30个Q谷氨酸,而病人中的Q长达36个。线个Q引发UPRmt),可以诱导肠道内的线粒体未折叠蛋白反应。

  通过遗传筛选,研究人员发现囊泡转运复合体Retromer参与调控神经细胞到肠道之间的线粒体应激反应(Retromer复合体主要介导货物蛋白从囊泡向反式高尔基体网络回收,主要由两部分构成:货物选择复合体VPS26-VPS29-VPS35和膜结合复合体SNXs),进而又发现,Retromer复合体是通过回收Wnt分泌因子MIG-14/Wntless,并帮助Wnt配体EGL-20分泌来实现这一跨细胞跨组织的线粒体信号传递的(下图)。

  研究人员进一步发现,Wnt下游的经典β-catenin/TCF信号通路也参与调控线粒体的应激反应。同时,在线虫的神经系统和肠道细胞内过表达EGL-20(线虫中唯一可以远距离调控的Wnt配体)配体不仅可以激活线粒体应激反应,并且可以延长线虫的寿命。而且神经细胞过表达Wnt配体可以激活肠道细胞内的线粒体应激反应通路,这一跨细胞调控远端组织内线粒体的应激反应信号,是依赖Retromer复合体和神经递质五羟色胺的(5-HT)。而肠道细胞内过表达Wnt配体激活细胞自主性的线粒体应激反应却并不依赖Retromer复合体。

  总的来说,这项研究揭示了Retromer复合体介导的Wnt信号通路参与细胞非自主线粒体应激反应调控的分子机制。此外,由于Wnt的表达足以诱导细胞自主性和细胞非自主性的线粒体未折叠蛋白反应,因此可以认为Wnt可以作为一个跨细胞、跨组织传递线粒体应激反应信号的“Mitokine”。

  田烨研究组博士生张茜、助理研究员邬雪影、博士生陈鹏为该论文的共同第一作者,该论文的其他作者还包括田烨研究组的博士后刘莉萌和Dillin课题组的信楠。田烨研究员和加州大学伯克利分校的Andrew Dillin教授为该论文的共同通讯作者。

  蔡时青(中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室研究员)

  Comments:生物有机体是由多个器官和系统组成,各个器官和系统相互协调形成各种各样的生理功能。相关的信号分子如何从一个组织传递到其它多个组织,并协调有机体整体生理功能一直是一个未解之谜。在这期Cell杂志中,来自中科院遗传发育所的田烨研究员课题组和加州伯克利大学的Andrew Dillin教授合作,揭示了Wnt信号通路在神经元至肠道细胞信息传递过程中的重要作用。

  细胞内线粒体受到外界刺激时会激活线粒体非折叠蛋白反应(UPRmt)来维持线粒体内蛋白稳态和代谢稳态。线粒体非折叠反应信号通路参与天然免疫,干细胞维持,寿命调控等重要生理过程【8】。Andrew Dillin实验室前期工作【5,9】发现当秀丽线虫神经元线粒体功能下调或受到蛋白聚集等胁迫时,可通过特定信号传递,激活远端其他组织比如肠道细胞的UPRmt。他们认为有一种叫“Mitokine”的物质介导了这一过程。但到底有没有Mitokine,Mitokine是什么分子并不完全清楚。2016年Andrew Dillin实验室报道神经递质五羟色胺及神经肽信号系统参与了细胞非自主性UPRmt激活【5】。差不多同时,北京大学刘颖教授课题组发现神经肽FLP-2也参与了该过程【10】。但是五羟色胺自身不足以引起远端组织的UPRmt,神经肽FLP-2信号是否通过其下游受体直接激活肠道细胞UPRmt还有待进一步研究。在这篇Cell文章中,作者们通过遗传学方法解析发现神经元-肠道细胞非自主性UPRmt激活依赖于Wnt信号通路,并需要囊泡转运复合物Retromer参与;该囊泡转运复合物通过影响Wntless/MIG-14回收利用来调控UPRmt激活;神经元表达Wnt配体/EGF-20足以诱导细胞非自主UPRmt。这些结果提示Wnt信号是介导神经元-肠道细胞非自主性UPRmt激活的充分必要条件。

  Wnt信号通路是一条研究得较为清楚的“老通路”,田烨和Andrew Dillin的这项工作发现了“老通路”的新功能。这个工作令人信服地阐明Wnt信号通路分子作为Mitokine介导了神经元胁迫信号传递至外周组织并激活细胞非自主性UPRmt过程,找出了神经元-肠道组织间信号传递的关键分子。UPRmt信号调控动物寿命,因此他们的工作对于理解组织衰老如何影响动物寿命也具有重要意义。大脑和肠道功能相互调控机制是目前神经生物学前沿问题,这项研究也为脑肠轴机制提供了新的认识。

  田烨研究员博士后期间在Andrew Dillin实验室主要研究线粒体非折叠反应的表观遗传学机制,工作非常出色。回国后独立建立实验室时间才不到两年,这项工作主要在她自己实验室完成,工作效率之高令人印象深刻。

  田烨,中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员,博士生导师,中组部“青年千人”。2005年获北京师范大学生物技术专业学士学位,2010年毕业于北京生命科学研究所(NIBS)获北京师范大学分子生物学与生物化学专业博士学位。2010-2016年先后在美国Salk研究所和加州大学伯克利分校 (UC Berkeley) 从事博士后研究,2016年10月加入中国科学院遗传与发育生物学研究所。田烨实验室主要综合利用线虫和小鼠的模式生物,系统研究和探索衰老以及衰老相关疾病中线粒体未折叠蛋白反应 (UPRmt) 的调控机制。具体方向如下: 1.跨细胞调控线粒体应激反应的信号通路; 2.线粒体应激反应诱导长寿的表观调控机制; 3.肠道微生物与衰老。作为第一作者或通讯作者身份至今已在包括Cell(3篇Article)、Autopagy、Trends in Cell Biology等杂志上发表多篇研究论文或综述。现主持科技部国家重点研发计划“蛋白质专项”青年项目1项。

  Andrew Dillin,现任美国加州大学伯克利分校教授,HHMI研究员

  中科院遗传发育所田烨组致力于线粒体应激反应,衰老和神经退行性疾病等方面的研究工作。现招聘副研究员/助理研究员1-2名,博士后1-2名。

  应聘要求:具有分子细胞生物学、生物化学、遗传学等相关博士学位,在国际主流学术期刊以第一作者发表过高水平研究论文,具有生化实验背景、从事小鼠、细胞等方面研究背景者优先考虑。

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